Все новости
С помощью искусственного интеллекта исследователи MIT выявили новый класс кандидатов в антибиотики
22 декабря 2023
С помощью искусственного интеллекта, известного как глубокое обучение, исследователи Массачусетского технологического института обнаружили класс соединений, способных убивать устойчивую к лекарствам бактерию, которая ежегодно становится причиной более 10 000 смертей в США.
В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature, ученые показали, что эти соединения способны убивать метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), выращенный в лабораторной посуде, и в двух мышиных моделях MRSA-инфекции. Соединения также демонстрируют очень низкую токсичность в отношении человеческих клеток, что делает их особенно хорошими кандидатами в лекарственные препараты.
Ключевым новшеством нового исследования является то, что ученые также смогли выяснить, какую информацию использовала модель глубокого обучения для прогнозирования эффективности антибиотиков. Эти знания могут помочь исследователям разработать дополнительные препараты, которые могут работать даже лучше, чем те, что были определены моделью.
"Мы можем видеть, что именно усваивается моделями, чтобы сделать свои предсказания о том, что определенные молекулы могут стать хорошими антибиотиками. Наша работа обеспечивает основу, которая эффективна с точки зрения времени, ресурсов и механики, с точки зрения химической структуры, так, как мы не имели до сих пор", - говорит Джеймс Коллинз, профессор медицинской инженерии и науки Термеер из Института медицинской инженерии и науки Массачусетского технологического института (IMES) и факультета биологической инженерии.
Феликс Вонг, постдок из IMES и Broad Institute of MIT and Harvard, и Эрика Чжэн, бывшая аспирантка Гарвардской медицинской школы, которую консультировал Коллинз, являются ведущими авторами исследования, которое является частью проекта Antibiotics-AI Project в MIT. Задача этого проекта, возглавляемого Коллинзом, - за семь лет открыть новые классы антибиотиков против семи видов смертельно опасных бактерий.
MRSA, которой ежегодно заражаются более 80 000 человек в США, часто вызывает кожные инфекции или пневмонию. Тяжелые случаи могут привести к сепсису - потенциально смертельной инфекции кровотока.
За последние несколько лет Коллинз и его коллеги из Клиники машинного обучения в здравоохранении имени Абдула Латифа Джамиля (Клиника Джамиля) Массачусетского технологического института начали использовать глубокое обучение, чтобы попытаться найти новые антибиотики. В результате их работы были получены потенциальные лекарства против Acinetobacter baumannii, бактерии, которая часто встречается в больницах, и многих других лекарственно-устойчивых бактерий.
Эти соединения были идентифицированы с помощью моделей глубокого обучения, которые могут научиться определять химические структуры, связанные с антимикробной активностью. Затем эти модели просеивают миллионы других соединений, генерируя прогнозы о том, какие из них могут обладать сильной антимикробной активностью.
Подобные поиски оказались плодотворными, но одно из ограничений этого подхода заключается в том, что модели представляют собой "черные ящики", то есть нет возможности узнать, на каких характеристиках модель основывает свои предсказания. Если бы ученые знали, как модели делают свои предсказания, им было бы проще найти или разработать дополнительные антибиотики.
В этом исследовании мы поставили перед собой задачу открыть "черный ящик", - говорит Вонг. "Эти модели состоят из очень большого количества вычислений, которые имитируют нейронные связи, и никто на самом деле не знает, что происходит под капотом".
Сначала исследователи обучили модель глубокого обучения, используя значительно расширенный набор данных. Они сгенерировали эти обучающие данные, протестировав около 39 000 соединений на антибиотическую активность против MRSA, а затем загрузили эти данные, а также информацию о химической структуре соединений, в модель.
"Вы можете представить практически любую молекулу в виде химической структуры, а также сообщить модели, является ли эта химическая структура антибактериальной или нет", - говорит Вонг. "Модель обучается на множестве подобных примеров. Если вы дадите ей любую новую молекулу, новое расположение атомов и связей, она сможет сказать вам, с какой вероятностью это соединение будет антибактериальным".
Чтобы выяснить, как модель делает свои предсказания, исследователи адаптировали алгоритм, известный как поиск по дереву Монте-Карло, который использовался для того, чтобы сделать другие модели глубокого обучения, такие как AlphaGo, более объяснимыми. Этот алгоритм поиска позволяет модели генерировать не только оценку антимикробной активности каждой молекулы, но и предсказывать, какие подструктуры молекулы, вероятно, обеспечивают эту активность.
Чтобы еще больше сузить круг лекарств-кандидатов, исследователи обучили три дополнительные модели глубокого обучения, чтобы предсказать, являются ли соединения токсичными для трех различных типов человеческих клеток. Объединив эту информацию с прогнозами антимикробной активности, исследователи обнаружили соединения, способные убивать микробы и при этом оказывать минимальное негативное воздействие на организм человека.
Используя эту коллекцию моделей, исследователи проверили около 12 миллионов соединений, все из которых являются коммерчески доступными. Из этой коллекции модели выделили соединения из пяти различных классов, основанных на химических подструктурах молекул, которые, по прогнозам, будут активны против MRSA.
Исследователи приобрели около 280 соединений и протестировали их против MRSA, выращенного в лабораторной посуде, что позволило им выявить два соединения из одного класса, которые оказались очень перспективными кандидатами в антибиотики. В ходе испытаний на двух мышиных моделях - кожной инфекции MRSA и системной инфекции MRSA - каждое из этих соединений сократило популяцию MRSA в 10 раз.
Эксперименты показали, что эти соединения убивают бактерии, нарушая их способность поддерживать электрохимический градиент в клеточных мембранах. Этот градиент необходим для многих важнейших функций клетки, включая способность производить АТФ (молекулы, которые клетки используют для хранения энергии). Кандидат в антибиотики, открытый лабораторией Коллинза в 2020 году, галицин, похоже, работает по схожему механизму, но действует только на грамотрицательные бактерии (бактерии с тонкими клеточными стенками). MRSA - это грамположительная бактерия с более толстыми клеточными стенками.
"У нас есть убедительные доказательства того, что этот новый структурный класс активен против грамположительных патогенов, избирательно рассеивая протонную движущую силу в бактериях", - говорит Вонг. Молекулы избирательно атакуют клеточные мембраны бактерий так, как не наносят существенного ущерба мембранам человеческих клеток". Наш существенно расширенный подход к глубокому обучению позволил нам предсказать этот новый структурный класс антибиотиков и обнаружить, что он не токсичен для клеток человека".
Исследователи поделились своими результатами с Phare Bio, некоммерческой организацией, основанной Коллинзом и другими учеными в рамках проекта Antibiotics-AI Project. Теперь некоммерческая организация планирует провести более детальный анализ химических свойств и потенциального клинического применения этих соединений. Тем временем лаборатория Коллинза работает над созданием дополнительных лекарств-кандидатов на основе результатов нового исследования, а также использует модели для поиска соединений, способных убивать другие типы бактерий.
"Мы уже используем аналогичные подходы, основанные на химических субструктурах, для разработки соединений de novo, и, конечно же, мы можем с легкостью применить этот подход для открытия новых классов антибиотиков против различных патогенов", - говорит Вонг.
Помимо Массачусетского технологического института, Гарварда и Института Броуда, в работе участвуют такие организации, как Integrated Biosciences, Inc, Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering и Leibniz Institute of Polymer Research в Дрездене, Германия. Исследование финансировалось Фондом Джеймса С. Макдоннелла, Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США, Швейцарским национальным научным фондом, Программой стипендий Бантинга, Фондом Volkswagen, Агентством по сокращению оборонных угроз, Национальными институтами здоровья США и Институтом Броуда. Проект Antibiotics-AI финансируется Audacious Project, Flu Lab, Sea Grape Foundation, Wyss Foundation и анонимным донором.
Информация журнала: Nature
Предоставлено Массачусетским технологическим институтом
В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature, ученые показали, что эти соединения способны убивать метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), выращенный в лабораторной посуде, и в двух мышиных моделях MRSA-инфекции. Соединения также демонстрируют очень низкую токсичность в отношении человеческих клеток, что делает их особенно хорошими кандидатами в лекарственные препараты.
Ключевым новшеством нового исследования является то, что ученые также смогли выяснить, какую информацию использовала модель глубокого обучения для прогнозирования эффективности антибиотиков. Эти знания могут помочь исследователям разработать дополнительные препараты, которые могут работать даже лучше, чем те, что были определены моделью.
"Мы можем видеть, что именно усваивается моделями, чтобы сделать свои предсказания о том, что определенные молекулы могут стать хорошими антибиотиками. Наша работа обеспечивает основу, которая эффективна с точки зрения времени, ресурсов и механики, с точки зрения химической структуры, так, как мы не имели до сих пор", - говорит Джеймс Коллинз, профессор медицинской инженерии и науки Термеер из Института медицинской инженерии и науки Массачусетского технологического института (IMES) и факультета биологической инженерии.
Феликс Вонг, постдок из IMES и Broad Institute of MIT and Harvard, и Эрика Чжэн, бывшая аспирантка Гарвардской медицинской школы, которую консультировал Коллинз, являются ведущими авторами исследования, которое является частью проекта Antibiotics-AI Project в MIT. Задача этого проекта, возглавляемого Коллинзом, - за семь лет открыть новые классы антибиотиков против семи видов смертельно опасных бактерий.
Объяснимые прогнозы
MRSA, которой ежегодно заражаются более 80 000 человек в США, часто вызывает кожные инфекции или пневмонию. Тяжелые случаи могут привести к сепсису - потенциально смертельной инфекции кровотока.
За последние несколько лет Коллинз и его коллеги из Клиники машинного обучения в здравоохранении имени Абдула Латифа Джамиля (Клиника Джамиля) Массачусетского технологического института начали использовать глубокое обучение, чтобы попытаться найти новые антибиотики. В результате их работы были получены потенциальные лекарства против Acinetobacter baumannii, бактерии, которая часто встречается в больницах, и многих других лекарственно-устойчивых бактерий.
Эти соединения были идентифицированы с помощью моделей глубокого обучения, которые могут научиться определять химические структуры, связанные с антимикробной активностью. Затем эти модели просеивают миллионы других соединений, генерируя прогнозы о том, какие из них могут обладать сильной антимикробной активностью.
Подобные поиски оказались плодотворными, но одно из ограничений этого подхода заключается в том, что модели представляют собой "черные ящики", то есть нет возможности узнать, на каких характеристиках модель основывает свои предсказания. Если бы ученые знали, как модели делают свои предсказания, им было бы проще найти или разработать дополнительные антибиотики.
В этом исследовании мы поставили перед собой задачу открыть "черный ящик", - говорит Вонг. "Эти модели состоят из очень большого количества вычислений, которые имитируют нейронные связи, и никто на самом деле не знает, что происходит под капотом".
Сначала исследователи обучили модель глубокого обучения, используя значительно расширенный набор данных. Они сгенерировали эти обучающие данные, протестировав около 39 000 соединений на антибиотическую активность против MRSA, а затем загрузили эти данные, а также информацию о химической структуре соединений, в модель.
"Вы можете представить практически любую молекулу в виде химической структуры, а также сообщить модели, является ли эта химическая структура антибактериальной или нет", - говорит Вонг. "Модель обучается на множестве подобных примеров. Если вы дадите ей любую новую молекулу, новое расположение атомов и связей, она сможет сказать вам, с какой вероятностью это соединение будет антибактериальным".
Чтобы выяснить, как модель делает свои предсказания, исследователи адаптировали алгоритм, известный как поиск по дереву Монте-Карло, который использовался для того, чтобы сделать другие модели глубокого обучения, такие как AlphaGo, более объяснимыми. Этот алгоритм поиска позволяет модели генерировать не только оценку антимикробной активности каждой молекулы, но и предсказывать, какие подструктуры молекулы, вероятно, обеспечивают эту активность.
Мощная активность
Чтобы еще больше сузить круг лекарств-кандидатов, исследователи обучили три дополнительные модели глубокого обучения, чтобы предсказать, являются ли соединения токсичными для трех различных типов человеческих клеток. Объединив эту информацию с прогнозами антимикробной активности, исследователи обнаружили соединения, способные убивать микробы и при этом оказывать минимальное негативное воздействие на организм человека.
Используя эту коллекцию моделей, исследователи проверили около 12 миллионов соединений, все из которых являются коммерчески доступными. Из этой коллекции модели выделили соединения из пяти различных классов, основанных на химических подструктурах молекул, которые, по прогнозам, будут активны против MRSA.
Исследователи приобрели около 280 соединений и протестировали их против MRSA, выращенного в лабораторной посуде, что позволило им выявить два соединения из одного класса, которые оказались очень перспективными кандидатами в антибиотики. В ходе испытаний на двух мышиных моделях - кожной инфекции MRSA и системной инфекции MRSA - каждое из этих соединений сократило популяцию MRSA в 10 раз.
Эксперименты показали, что эти соединения убивают бактерии, нарушая их способность поддерживать электрохимический градиент в клеточных мембранах. Этот градиент необходим для многих важнейших функций клетки, включая способность производить АТФ (молекулы, которые клетки используют для хранения энергии). Кандидат в антибиотики, открытый лабораторией Коллинза в 2020 году, галицин, похоже, работает по схожему механизму, но действует только на грамотрицательные бактерии (бактерии с тонкими клеточными стенками). MRSA - это грамположительная бактерия с более толстыми клеточными стенками.
"У нас есть убедительные доказательства того, что этот новый структурный класс активен против грамположительных патогенов, избирательно рассеивая протонную движущую силу в бактериях", - говорит Вонг. Молекулы избирательно атакуют клеточные мембраны бактерий так, как не наносят существенного ущерба мембранам человеческих клеток". Наш существенно расширенный подход к глубокому обучению позволил нам предсказать этот новый структурный класс антибиотиков и обнаружить, что он не токсичен для клеток человека".
Исследователи поделились своими результатами с Phare Bio, некоммерческой организацией, основанной Коллинзом и другими учеными в рамках проекта Antibiotics-AI Project. Теперь некоммерческая организация планирует провести более детальный анализ химических свойств и потенциального клинического применения этих соединений. Тем временем лаборатория Коллинза работает над созданием дополнительных лекарств-кандидатов на основе результатов нового исследования, а также использует модели для поиска соединений, способных убивать другие типы бактерий.
"Мы уже используем аналогичные подходы, основанные на химических субструктурах, для разработки соединений de novo, и, конечно же, мы можем с легкостью применить этот подход для открытия новых классов антибиотиков против различных патогенов", - говорит Вонг.
Помимо Массачусетского технологического института, Гарварда и Института Броуда, в работе участвуют такие организации, как Integrated Biosciences, Inc, Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering и Leibniz Institute of Polymer Research в Дрездене, Германия. Исследование финансировалось Фондом Джеймса С. Макдоннелла, Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США, Швейцарским национальным научным фондом, Программой стипендий Бантинга, Фондом Volkswagen, Агентством по сокращению оборонных угроз, Национальными институтами здоровья США и Институтом Броуда. Проект Antibiotics-AI финансируется Audacious Project, Flu Lab, Sea Grape Foundation, Wyss Foundation и анонимным донором.
Информация журнала: Nature
Предоставлено Массачусетским технологическим институтом